Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является серьезной медико-социальной проблемой, имеющей репродуктивные, метаболические и психологические особенности. Встречается у 8-13% женщин репродуктивного возраста, при этом до 70% случаев остаются не диагностированными. Триада симптомов включает: 1. олиго- или ановуляцию, приводящая к олигоменорее; 2. гиперандрогения; и 3. мультифолликулярные яичники по УЗИ. Таким образом, нарушения происходят в трех системах: репродуктивной, метаболической и дерматологической.
Репродуктивные нарушения, обычно наблюдаемые у женщин с СПЯ, включают в себя четыре показателя: 1. увеличение секреции гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), возникающее как в результате увеличения амплитуды и выброса ЛГ и указывает на первичное нарушение функции гипоталамуса; 2. увеличение секреции андростендиона и тестостерона яичниками вследствие стимуляции ЛГ и, возможно, инсулином; 3. олиго-ановуляция с последующим низким уровнем прогестерона, который может привести к гиперплазии эндометрия;4. овуляторное бесплодие.
Метаболические нарушения, обычно наблюдаемые у женщин с СПЯ включает в себя: резистентность к инсулину и гиперинсулинемия; нарушение толерантности к глюкозе, предиабет и далее диабет; избыток отложения жира в печени и увеличение висцерального жира с повышением уровня адипокинов; ожирение.
Дерматологические проявления включают: гирсутизм (чаще на лице), угревая сыпь (акне), андрогенная алопеция.
Лечение синдрома поликистоза яичников
С учетом нарушений в указанных системах, показана мультимодальная гормональная терапия, которая воздействует на все эти три направления. Поэтому чаще всего на практике подходящей опцией является назначение комбинации из 3-х препаратов: комбинированный оральный контрацептив (КОК); препарат, улучшающий чувствительность к инсулину; и антиандроген. Как они действуют?
КОК снижает секрецию ЛГ гипофизом, снижает выработку андрогенов яичниками и предотвращает развитие гиперплазии эндометрия. При циклическом приеме препараты КОК проявляются регулярными менструально-подобными кровотечениями отмены. Такие препараты, как метформин или пиоглитазон, помогают снизить резистентность к инсулину, нормализовать уровень глюкозы и содержание жировой ткани в печени. Здесь важно включать в рекомендации диету и физические упражнения в долгосрочное лечение СПКЯ, и это является первой опцией до начала медикаментозной коррекции метаболических нарушений. Изменение образа жизни важно в комплексном лечении метаболических проявлений СПЯ, однако, на практике получается, что пациенты неоднократно пытаются ограничить потребление калорий и увеличить физические нагрузки, но не могут достигнуть результата только с помощью диеты и спорта. Конечно, все зависит от исходного уровня метаболических нарушений. При у женщин с СПЯ и индексом массы тела >35 кг/м2 надо рекомендовать бариатрическую хирургию. К примеру, распространенная на сегодня рукавная резекция желудка часто приводит к заметному положительному результату.
Как антиандроген используются обычно на практике спиронолоактон и ципротерон. Антиандрогенные свойства спиронолактона обеспечивают эффективное купирование дерматологических проблем, связанных с «жирной»кожей и угревой сыпью. Некоторые КОК, содержащие прогестины дроспиренон, норгестимат и норэтиндрона ацетат, обладающие подобными спиронолактону свойствами, используются для лечения акне. Например, подходящей опцией является на практике назначение КОК в комбинации со спиронолактоном по 100 мг в день и метформином от 750 мг до 1500 мг в день. Для снижения диспепсических расстройств доза при старте начинают с минимальной дозировки с постепенным увеличением по мере нормальной переносимости.
При назначении КОК учитываются андрогенные эффекты прогестинов, входящих в состав препарата. С учетом гиперандрогении логично выбирать препараты, обладающие низкой андрогенностью. В приниципе, любой КОК подходит для назначения лечения при СПЯ, однако, предпочтение отдается препаратам с низкой андогенностью, к которым относятся дроспиренон, норгестимат и дезогестрел. Теоретически они с большей вероятностью уменьшат угревую сыпь, чем контрацептивы с андрогенным прогестином, например, левоногрестрелом. Доказательством этому можно привести исследование авторов, проанализировавших исходы лечения 2147 женщин с угревой сыпью и СПЯ, пролеченных в одной дерматологической клинике (Lortscher et al. 2016). Для дросперинон-содержащих КОК эффективность оценена как 66%, для КОК с ногрестиматом- 53%, для КОК с дезогестрелом -43%, для КОК с норэтиндроном-30%, и для КОК с левоноргестрелом-25%. В том же исследовании процент женщин, сообщивших, что противозачаточные таблетки усугубили их угревую сыпь, составил 3% для таблеток с дроспириноном, 6%-для таблеток с норгестиматом, 2% для Кок с дезогестрелом, 8% для КОК с норэтиндроном, и 10% для таблеток, содержащих левоноргестрел. Учитывая эти результаты, при лечении пациенток с СПЯ целесообразно не назначать КОК с левоноргестрелом. Таким образом, при подборе препарата КОК имеет значение выбор прогестина при дерматологических проблемах в рамках СПЯ.
Лечение олиго-ановуляций для преодоления бесплодия
Ингибиторам ароматазы в этом вопросе уделяется большое внимание при лечении СПЯ, и летрозол является препаратом первой линии при стимуляции овуляции (ESHRE 2018). Вспомним, что ароматаза катализирует превращение андрогенов в эстрогены, в том числе в яичниках, и увеличивает секрецию ФСГ, стимулирующий развитие и созревание фолликулов яичников, а ингибиторы ароматазы как раз это блокируют. Первоначально эти препараты использовались для лечения ановуляторного бесплодия при резистентности к кломифену или его неэффективности. Впоследствии летрозол доказал свою превышающую эффективность перед кломифеном в 1,5-2раза и включен как препарат первой линии при стимуляции овуляции при СПЯ в международные клинические рекомендации (ESHRE 2018). Надо помнить о побочных эффектах летрозола, такие как желудочно-кишечные расстройства, приливы жара, головные и поясничные боли, возможные тератогенные эффекты, хотя многочисленные последующие серии случаев, многоцентровые РКИ и недавний систематический обзор и мета-анализ не выявили увеличения частоты врожденных аномалий при применении летрозола (Wang et al., 2017). Схема стимуляции овуляции летрозолом проводится в дозе 2,5мг в сутки с 3-7дни или с 5-9 дни менструального цикла, при неэффективности возможно повышение дозы до 5мг и максимально до 7,5мг в сутки. При этом надо помнить, что в нашей стране препаратом первой линии по клиническим рекомендациям является кломифен, а при применении препаратов off label, к которым относится летрозол, требуется подписание информированного согласия пациента ввиду отсутствия в инструкции препарата показания для применения при СПЯ.
Теперь поразмышляем о спиронолактоне и его оптимальной дозе при лечении СПЯ. Спиронолактон является антиандрогеном и ингибитором 5-альфа-редуктазы и обычно назначается для лечения гирсутизма и угревой сыпи в суточных дозах от 50 мг до 200 мг. На практике получается, что спиронолактон в дозе 200 мг обычно вызывает аномальные маточные кровотечения, вызывающих тревогу у пациенток и являющихся дополнительным поводом для обращения к врачу. Реже такие эффекты мы наблюдаем при назначении спиронолактона в дозе 100 мг, а также показывает высокую клиническую эффективность по сравнению с дозой 50мг, хотя обе дозы считаются эффективными при лечении угревой сыпи и гирсутизма. Надо помнить, что спиронолактон противопоказан пациенткам с почечной недостаточностью, поскольку в исходе может привести к тяжелой гиперкалиемии. В исследовании безопасности спиронолактона при лечении угревой сыпи за 8 лет применения не сообщалось о каких-либо побочных эффектах на почки, печень или надпочечники (Shaw et al., 2002).
Рекомендации для восстановления метаболических нарушений при СПЯ
Диета и физические упражнения – первые рекомендации, с которых начинает любой доктор при ведении пациенток с СПЯ. Однако, для большинства пациентов этого недостаточно, поэтому дополнительное назначение медикаментозной терапии, направленных на улучшение углеводного обмена, является целесообразным.
Наиболее часто используется препарат, улучшающий чувствительность к инсулину при СПЯ - метформин, к тому же он недорогой и имеет низкий риск серьезных побочных эффектов. Метформин увеличивает периферическую усвояемость глюкозы и снижает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, также уменьшается количество висцерального жира как основного источника адипокинов. Одним из основных недостатков метформина является то, что в дозах в диапазоне 1500 -2250 мг он часто вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, тошнота, дискомфорт в животе и жидкий стул. Другие препараты подобного действия, например, тиазолидиндионы, реже применяются на практике, но также считаются эффективными эффективными для лечения метаболических нарушений у женщин с СПЯ. При этом надо помнить о его редких, но возможных побочных эффектах, например, у пиоглитазона имеется повышенный риск застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, гепатотоксичности. На практике целесообразно рекомендовать старт метформина в дозе 750 мг ежедневно с дальнейшим увеличением дозы до 1500мг при отсутствии беспокоящих желудочно-кишечных симптомов. При непереносимости метформина рекомендуется ипользование инозитола, однако, в российские рекомендации еще не включен. В клинические рекомендации по синдрому поликистозных яичников ESHRE (2018) входит возможное использование инозитола (мио-инозитол, ди-хироинозитол) как препарата, который действует как второй мессенджер в передаче сигналов инсулина. Инозитол в настоящее время следует рассматривать как экспериментальную терапию при СПКЯ, требующих дальнейших исследований по его эффективности.
Лечение СПКЯ у женщин, являющихся носительницами мутации фактора V Лейдена, ассоциируется с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Эстроген-прогестагенная контрацепция противопоказана у женщин с мутацией фактора V Лейдена по медицинским критериям приемлемости контрацепции. Распространенность этой мутации варьируется в зависимости от расы и этнической принадлежности и обнаруживается примерно у 5% европеоидных, 2% испаноязычных, 1% афроамериканцев, и 0,5% азиатских женщин. Для этой категории пациенток с СПЯ и носителями мутации, двойная терапия метформином и спиронолактоном считается наиболее эффективной и оправданной (Ganie et al., 2013; Mazza et al., 2014). Такой категории пациенток целесообразно рекомендовать ВМК с левоноргестрелом для обеспечения контрацепции и снижения риска гиперплазии эндометрия.
Комбинированное тройное медикаментозное лечение СПЯ
Оптимальное лечение репродуктивных, метаболических и дерматологических проблем, связанных с СПЯ, включает комбинацию КОК, антиандрогенов и лекарств, улучшающих чувствительность к инсулину. В рутинной практике целесообразно начать лечение с рекомендации трех препаратов: КОК, спиронолактон по 100 мг в день и и метформин по 750 мг в день. Некоторым пациентам рекомендуется двойная медикаментозная терапия наряду с изменением образа жизни, включающего дитетотерапию и физические упражнения: КОК плюс спиронолоактон или КОК плюс метформин, но чаще всего все- таки старт рекомендаций с трех препаратов. Тройное медикаментозное лечение приводит к оптимальному улучшению репродуктивных, метаболических и дерматологических проблем, связанных с СПЯ.