СПЯ и ожирение с позиции гинеколога
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) - распространенное эндокринное заболевание и отмечается почти у 10% женщин репродуктивного возраста. Роттердамские критерии диагностики включают олиго-или ановуляцию, мультифолликулярные яичники и гиперандрогению при исключении других его причин. При этом, более чем в 75% случаев отмечается избыточный вес или ожирение, что и превращает болезнь в мультидисциплинарную проблему.
В патогенезе заболевания важную роль играют гиперандрогения и инсулинорезистентность, которые ассоциированы с субклиническим воспалением, метаболическим синдромом, повышенным риском диабета 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Провоспалительный компонент патогенеза может быть причиной аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и бронхиальной астмы. Повышается также риск желчекаменной болезни, злокачественных заболеваний и общей смертности в этой группе пациенток. Гирсутизм отмечается у более, чем у 80% пациенток с СПЯ, как главный фактор снижения качества жизни, в то время как в общей популяции этот симптом присутствует у 20-25% женщин репродуктивного возраста. Повышенный риск депрессии также отмечается у этих пациенток.
Получается, что СПЯ - это болезнь цивилизации с комплексом метаболических нарушений всего организма, которые усугубляются ожирением, малоподвижным образом жизни, диетой с преобладанием легкоусвояемых углеводов, курением. В то же время изменение образа жизни с увеличением физических упражнений, диеты, снижение веса может устранить симптомы и предотвратить возможные долгосрочные осложнения.
Как указано выше, для формирования диагноза СПЯ достаточно наличия двух из трех следующих Роттердамских критериев: гиперандрогения, олиго- или ановуляция, мультифолликулярные яичники по УЗИ. При этом для подростков достаточно наличия гиперандрогении и олиго-ановуляции, без учета данных УЗИ.
Для оценки гирсутизма в клинической практике у пациенток с СПЯ применяется шкала Ферримана-Голвея. Несмотря на расовые особенности оценки гирсутизма, диагностически значимым признана сумма баллов от 8 и более, при этом не обязательно, чтобы гиперандрогения коррелировала с гирсутизмом, что объясняется индивидуальной чувствительностью ткани-мишени к гормонам. Акне, алопеция, клиторомегалия также рассматриваются как клинические признаки гиперандрогении.
Основываясь на известные патогенетические механизмы, в обследование включаются: определение свободного тестостерона, андрогенного индекса, биоактивного тестостерона, а также андростендиона и дигидроэпиандростерона (ДГЭАС).
В случае приема контрацептивов пациенткой назначение гормонального теста нецелесообразно раньше, чем через 3 мес после отмены КОК. На такой период важно пациентку информировать об альтернативных методах контрацепции. Тестирование на синдром Кушинга не является рутиной и проводится при наличии гипертонии, абдоминальных стрий, ожирения и др. В случае высоких уровней андрогенов в диффференциально-диагнотический ряд также включаются гормон-продуцирующие опухоли. Антимюллеров гормон не используется в качестве диагностического маркера СПЯ.
При любых нарушениях менструального цикла должна исключаться СПЯ. Для этого еще раз обозначим нормальные показатели менструального цикла (от первого дня очередной менструации до первого дня следующей). В течение первого года после менархе возможны нерегулярные менструации, с задержками до 3х месяцев. В течение трех последующих лет референсными считаются колебания от 21 до 45дней. С этого периода и до возраста перименопаузы нормальными считаются продолжительность от 21 до 35дней или 8 циклов в год. При отсутствии менструации у девочки после 15 лет или через 3 года после телархе (развитие молочных желез), регистрируется первичная аменорея.
В обычной практике гинекологи считают регулярность менструального цикла показателем овуляций. Но иногда снижение их (олигоовуляция) или вообще отсутствие (ановуляция) могут происходить и при регулярных циклах, поэтому врачи подтверждают его наличие путем измерения уровня прогестерона во вторую фазу менструального цикла и ультразвуковым подтверждением наличия желтого тела в одном из яичников. Что касается УЗ-критериев, используемых при СПЯ, нужно помнить, что они учитываются после 8 лет от менархе. Предпочтительно использование трансвагинального датчика частотой 8Мгц. Проводится измерение объема обоих яичников, при котором объем более 10 куб см и.\или до 20 фолликулов в одном яичнике могут считаться УЗ-критериями СПЯ.
На первичном приеме пациентке с подозрением на СПЯ наряду с обычным гинекологическим осмотром обязательно измеряется АД и объем талии, рассчитывается ИМТ, осмотр тела на предмет возможных признаков гиперандрогении и инсулинорезистетности (акне, гирсутизм с расчетом шкалы Ферримана-Голвея, роста волос по мужскому типу, алопеция, нигроидный акантоз, клиторомегалия). Далее проводится УЗИ с поиском возможных критериев, указанных выше. Проводятся дополнительные лабораторные исследования (половые гормоны, андрогены, ТТГ, пролактин, 17-ОН прогестерон, пероральный глюкозо-толерантный тест, липидограмма и т.д). Нужно помнить о дифдиагностике с врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВДКН), в первую очередь. Поэтому в обследование включается определение уровня 17-ОН прогестерона, определяемого натощак и в первые дни менструации, при превышении референсных значений которого проводится тест с АКТГ. Кроме того, проводится генетическое исследование на неклассическую форму ВДКН, при котором определяется мутация гена CYP21A2, кодирующего фермент 21-гидроксилазу.
Метаболический компонент патогенеза обязывает нас расширить свои диагностические и лечебные стратегии. Кардиометаболические риски при СПЯ обусловлены, в первую очередь, инсулинорезистетностью (ИР), ожирением. Как указывалось выше, всем женщинам с подозрением на СПЯ проводится вычисление ИМТ для диагностики избыточной массы тела или ожирения, а также измерение окружности талии. Показателем абдоминального (висцерального или мужского) типа ожирения (с которым и связаны более высокие риски нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний) у женщин является окружность талии > 80 см. Абдоминальное ожирение напрямую связано с инсулинорезистентностью (ИР). Маркерами метаболических нарушений при СПЯ некоторые авторитетные исследователи считают увеличение окружности талии более 88 см, нарушение толерантности к глюкозе, повышение АД более 130\85мм рт.ст, снижение ЛПВП менее 1,3 ммоль\л и повышение триглицеридов более 1,7ммоль\л.
Риск диабета составляет у пациентов с СПЯ от 1 до 10%. Поэтому пациенткам при первичном обращении назначается исследование уровня глюкозы в крови натощак, пероральный глюкозо-толерантный тест или исследование уровня гликированного гемоглобина в крови. В рекомендации также включены тесты непрямой оценки ИР с помощью индексов Homeostasis model assessment (HOMA) и Caro. Одним из механизмов набора веса считается нарушение секреции грелина после еды, что повышает риск реактивной гипогликемии с последующим повышением аппетита. Известно, что курение распространено среди пациенток с СПЯ больше, чем в обычной популяции, что вносит определенный вклад в течение заболевания. Поэтому обследование может быть дополнено определением липидограммы с возможным назначением статинов. Повышение АД как значимый маркер метаболических нарушений у больных СПЯ имеет важное значение как с позиции оценки кардиоваскулярных рисков, так и назначения соответствующей терапии. Так, по медицинским критериям приемлемости контрацепции, АГ, курение после 35 лет являются противопоказанием для приема КОК, которые чаще всего назначаются при СПЯ. Известно, что у пациенток с СПЯ регистрируется гипертензия в 2 раза чаще по сравнению с общей популяцией, а также двукратный риск инсульта и тромбоза у больных с гиперандрогенией по сравнению с другими фенотипами.
Гиперандрогения, ожирение, гиперинсулинемия у больных с СПЯ ассоциированы с высокой плотностью минеральной плотности костной ткани и имеют защитный эффект развития остеопороза и переломов, несмотря на ассоциацию с дефицитом витамина Д в этой популяции.
Воспаление, нарушение функции яичников с разбалансированной секрецией гормонов в результате олиго- или ановуляции, как предполагается, лежит в основе нарушений иммунной системы при СПЯ. Действительно, распространенность заболеваний щитовидной железы почти в 4 раза выше среди больных СПЯ, чем в общей популяции, в первую очередь, за счет аутоиммунного тиреоидита. Подобные механизмы, наиболее вероятно, лежат в основе повышенной распространенности бронхиальной астмы, ревматоидного артрита у этих больных. Наиболее вероятно, что по этой причине риск диабета 1 типа повышен почти в два раза у этих пациенток. Частота желчекаменной болезни (ЖКБ) и жировой гепатоз у больных с СПЯ повышены почти в три раза, а риск холецистита увеличивается с возрастом и ростом ИМТ, что нужно учитывать при обследовании и лечении таких пациенток. Исследование качества жизни пациентов с СПЯ показало, что наибольшее влияние на него оказывает избыточный вес и гирсутизм. По данным некоторых исследователей, частота депрессии среди пациенток СПЯ по этим причинам повышен почти в три раза, а назначение антидепрессантов в этой категории увеличивается в два раза. Также мигренозные боли в два раза чаще отмечаются у пациенток с СПЯ. Механизм мигрени и головных болей при СПЯ неясен, так как добавление андрогенов в постменопаузе положительно влияет на симптомы, тогда как снижение дигидротестостерона ухудшает их при приеме финастерида. Важным фактом, о котором должны помнить гинекологи и другие врачи, является то, что СПЯ ассоциирован с раком эндометрия, занимающего первое место в структуре онкогинекологических заболеваний. Основными факторами риска рака эндометрия считаются ожирение, бесплодие, раннее менархе и поздняя менопауза, гипертония, диабет, хроническая ановуляция, прием тамоксифена. По разным данным, риск рака эндометрия при СПЯ повышен в 4раза, особенно в возрасте менее 50лет. Раннее назначение контрацептивов и гестагенов может снизить этот риск, поэтому важна ранняя диагностика для профилактики рака эндометрия. Что касается рака молочной железы и рака яичников, то данные противоречивы и убедительных исследований о повышении таких рисков нет. Считается, что общий риск развития любых онкологических заболеваний у больных СПЯ повышен в два раза по сравнению с общей популяцией, в том числе риск рака почки, кишечника, опухолей головного мозга. Согласно расчету коморбидности Чарльсона, основанного на 19 сопутствующих состояниях (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, цереброваскулярные заболевания, заболевания соединительной ткани, хронические заболевания легких, язвенная болезнь, заболевания почек, диабет и его осложнения, любые онкологические заболевания, жировой гепатоз, аутоиммунные заболевания), индекс заболеваемости был выше у больных СПЯ почти в 2 раза по сравнению с общей популяцией.
Терапии СПЯ с позиции гинеколога
Теперь рассмотрим основные направления терапии СПЯ с позиции гинеколога. Основой лечения является восстановление овуляторных циклов на фоне мероприятий по снижению веса и сопряженных с ним метаболических рисков в соответствии с национальными и международными рекомендациями. Антиандрогенный компонент лечения направлен на снижение гирсутизма, акне, выпадения волос, а в целом, терапия направлена на восстановление основных метаболических нарушений и снижение факторов риска диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, профилактику гиперплазии и рака эндометрия, а индукция овуляции в общей программе лечения позволяет преодолеть бесплодие и восстановить менструальный цикл.
На этом сложном пути первой линией терапии является изменение образа жизни, включающего диетотерапию и комплекс физических упражнений. Что касается медикаментозных методов, то его основу составляют комбинированные пероральные контрацептивы при отсутствии репродуктивных планов. Принцип подбора препаратов такой же, как у больных с ожирением, с оценкой риска венозной тромбоэмболии, что особенно актуально для пациенток с СПЯ. Оценка факторов риска ВТЭ позволяет снизить риски в соответствии с медицинскими критериями приемлемости контрацепции и безопасно подобрать тот или иной препарат. Эти риски включают ИМТ, возраст пациента, личный или наследственный анамнез ВТЭ. Надо помнить, ИМТ 30 и более у пациенток старше 40 лет являются главным фактором риска ВТЭ при приеме эстроген-содержащих КОК. Известно, что пациентки с СПЯ, не принимающих КОК, имеют риск ВТЭ повышен в 1,5 раза, а в случае приема КОК этот риск возрастает в 2 раза. Дросперинон-содержащие КОК могут увеличить риск ВТЭ дополнительно, о чем должны помнить при назначении лечения.
В случае высокого риска ВТЭ могут быть рекомендованы другие гестагены (таблетки или внутриматочные спирали, высвобождающую левоноргестрел, инъекционные формы, импланты). Циклическая терапия гестагенами в виде таблеток или постоянный режим при установке ВМК обеспечивают надежную контрацепцию и снижают риск гиперплазии и рака эндометрия при СПЯ. В случае приемлемости эстроген-содержащих препаратов, оральные контрацептивы показаны в качестве терапии первой линии при нарушениях менструального цикла. При выборе препарата оценивается не только риск ВТЭ, но андрогенные и антиадрогенные свойства гестагенного компонента, которые различаются в зависимости от типа. В целом, побочные эффекты при приеме КОК аналогичны таковым для женщин без СПЯ.
Негормональной альтернативой наряду с изменением образа жизни является прием метформина, при использовании которого восстанавливается цикл примерно у 30-50% женщин с СПЯ. В мониторинге овуляций, как указано выше, обычно используется определение прогестерона и ультразвуковое трансвагинальное исследование во вторую фазу менструального цикла.
Лечения акне и гирсутизма при СПЯ
Для лечения акне и гирсутизма первой линией терапии является прием КОК с антиандрогенным содержанием гестагена. Следуя рекомендациям, через 6мес терапии при неудовлетворительном косметическом эффекте добавляются антиандрогены к режиму КОК, например, спиронолактон в дозе 50 или 100мг. Комбинированное лечение с помощью одновременного приема КОК с антиандрогенами сразу может быть начато при преобладании симптомов гирсутизма при первом консультировании. Для женщин с гирсутизмом и противопоказаниями к КОК рекомендуется прием только спиронолактона, но при этом рекомендуется барьерная или другая альтернативная контрацепция, поскольку антиандрогены, в том числе спиронолактон, имеют тератогенное воздействие. В выборе гестагена в составе КОК при СПЯ с гиперандрогенией предпочтение отдается ципротерону ацетату, дросперинону, дезогестрелу и хлормадиону ацетату как антиандрогенным прогестинам, но с более высоким риском ВТЭ в случае дросперинона. Для оптимального подавления андрогенов яичниками обычно нужны более высокие дозы этинилэстрадиола (30 или 35мкг). При этом назначаются таблетированные препараты, хотя трансдермальные или вагинальные гормональные формы также теоретически подходят, которые по риску ВТЭ аналогичны пероральным формам. При неудовлетворительном косметическом эффекте назначается антиандроген финастерид, при котором важно помнить о тератогенном эффекте и необходимости надежной контрацепции. Используются также ципротерон ацетат и флутамид. В качестве подавления выработки андрогенов яичниками возможно использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ). При этом требуется возвратная терапия эстрогенами для профилактики снижения минеральной плотности костной ткани.
Коррекция веса при СПЯ
Меры по коррекции веса для восстановления овуляторных циклов и снижению метаболических рисков остаются первой линией терапии как для больных с ожирением, так и при СПЯ с ожирением, с последующей фармакотерапией и, при необходимости, бариатрической хирургией. Даже небольшая потеря веса в виде снижения массы тела на 5-10% у женщин с СПЯ может привести к восстановлению нормальных овуляторных циклов и повышению частоты наступления беременности. Что касается диетотерапии, то нет никакого типа, имеющего преимущество, хотя низкоуглеводным диетам отдается предпочтение. Наряду с метформином к фармакотерапии пациенток с СПЯ и ожирением относится лираглутид, имеющий официальные показания для лечения ожирения с ИМТ 30 и более. Несмотря на отсутствие прямых показаний при СПЯ, препарат может быть назначен при сопутствующем ожирении. Снижение веса важно также с позиции того, что теоретически женщины с СПЯ и ожирением имеют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при назначении эстроген-содержащих гормональных препаратов. Лечение дислипидемии у женщин с СПКЯ такое же, как и у других пациентов, при котором физические упражнения и потеря веса являются приоритетными, за которым следует фармакотерапия по показаниям. К симптомам, ассоциированным к СПКЯ относятся депрессия и тревога. Пока точно не установлены эффективность и безопасность использования антидепрессантов у этой категориилиц.
Следующим методом воздействия после диетотерапии, изменения образа жизни и фармакотерапии является бариатрическая хирургия. Интересное исследование с участием 24 пациенток в возрасте около 34 лет с СПЯ и ожирением с ИМТ более 50, показало высокую эффективность в течение первого года после операции. Отмечалось значимое снижение веса и восстановление менструального цикла у всех пациенток, а также снижение гирсутизма в 77% случаев за период наблюдения от 3 до 4 лет, а у 5 пациенток наступила беременность без дополнительного вмешательства.
Бесплодие - одно из главных проявлений СПЯ и связано чаще всего с олиго-или ановуляцией. Поэтому начинается такая терапия с изменения образа жизни, с последующей фармакотерапией или бариатрической хирургией по показаниям. Даже незначительное снижение веса от 5 до 10%, как было указано выше, улучшает метаболический статус пациентки, со снижением концентрации андрогенов в сыворотке и возобновлением овуляции. Изменение образа жизни признается самым эффективным первым методом воздействия для восстановления овуляции и успешных родов у женщин с ожирением, СПЯ и ановуляторным бесплодием. Но если пациентке более 37лет, или снижен овариальный резерв, то показана индукция овуляции без траты времени на программу снижения веса более 3х мес. Для пациенток с олиго-или ановуляцией при СПЯ в качестве фармакотерапии первой линии предлагается чаще всего время летрозол вместо кломифена независимо от ИМТ, с обязательным информированием пациентки об отсутствии показаний в инструкции препарата к лечению СПЯ. Применяются также для стимуляции овуляции кломифен, метформин, низкие дозы аналогов гонадотропинов. Однако, все врачи должны знать и помнить, что пациентки с СПЯ и ановуляторным бесплодием имеют высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Что касается хирургического лечения СПЯ, то раньше лапароскопическая хирургия в виде клиновидной резекции яичников была стандартным методом лечения бесплодия у женщин с СПЯ. В связи с высокой эффективностью медикаментозной стимуляции овуляции на сегодня хирургия СПЯ не является первой линией лечения. В случае неэффективности летрозола, кломифена и гонадотропинов показан лапароскопический дриллинг яичников (или каутеризация). После такого вида хирургии снижается секреция андрогенов, что приводит к увеличению секреции ЛГ и ФСГ, стимуляции роста фолликулов и овуляции. По разным данным, овуляции восстанавливаются примерно у 80% пациенток. Следующей линией терапии бесплодия при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии и лапароскопического дриллинга яичников является применение методов вспомогательных репродуктивных технологий. При этом учитывается, что пациентки с СПЯ остаются в зоне повышенного риска как многоплодной беременности, так и синдрома гиперстимуляции яичников, поэтому предпочтительными являются программы криопротоколов, а не эмбриотрансфер свежих эмбрионов.
Таким образом, СПЯ является серьезной медико-социальной проблемой, так как в патогенез заболевания вовлекаются почти все органы и системы организма, приводящей к нарушению репродуктивной функции со снижением качества жизни в молодом возрасте и возможными серьезными кардиоваскулярными и метаболическими осложнениями. Мультидисциплинарный подход к ведению таких пациенток с рекомендациями изменения образа жизни, медикаментозными, хирургическими, психотерапевтическими методами воздействия и индивидуальным подходом должно лежать в основе современной терапии СПЯ.